黏膜相关恒定 T 细胞（MAIT）和恒定自然杀伤 T 细胞（iNKT）是两类进化保守的固有样 T 细胞亚群。它们参与抗感染、组织稳态维持与修复。传统观点认为，这两类细胞以成熟状态离开胸腺，直接定植于外周器官。
2026 年发表于 Immunity 的一项研究颠覆了这一认知。法国居里研究所的团队发现，MAIT 细胞可以在多个发育阶段离开胸腺，且不同阶段的细胞带有不同的"组织地址码"，定向迁移至特定器官。
研究背景：被忽视的胸腺上皮细胞
MAIT 和 iNKT 细胞的发育共享一条独特路径。与普通 T 细胞由胸腺上皮细胞（TECs）通过多态性 MHC 分子选择不同，MAIT 细胞由非多态性 MR1 分子选择，iNKT 细胞由 CD1d 分子选择。这些复合物主要由 CD4+CD8+ 双阳性（DP）胸腺细胞呈递。
一个悬而未决的问题是：胸腺上皮细胞是否也参与这一选择过程？两种细胞在组织分布和亚群比例上的差异，暗示可能存在谱系特异的发育机制。
研究目的：解析胸腺输出与组织定向
研究团队希望回答三个问题：胸腺上皮细胞是否参与 MAIT 和 iNKT 细胞的选择；两类细胞在什么发育阶段离开胸腺；不同阶段的细胞是否具有组织特异性迁移能力。
研究方法：多模型交叉验证
研究者构建了多种条件性敲除小鼠，在造血细胞、T 细胞谱系、树突状细胞和胸腺上皮细胞中分别删除 Mr1 或 Cd1d 基因。结合骨髓嵌合体、胸腺移植、单细胞 RNA/TCR 测序、EdU 连续标记、FTY720 阻断 egress、胸腺内生物素标记及过继转移实验，系统追踪了 MAIT 细胞的发育与迁移。
核心发现：分化路径与组织归巢
胸腺上皮细胞选择性支持 MAIT 发育。 在胸腺上皮细胞中删除 MR1 后，MAIT 细胞从 MAIT0 阶段开始减少，成熟细胞显著下降。而删除 CD1d 对 iNKT 发育无影响。这说明 MR1 在 TECs 上的表达通过选择 MR1:5-OP-RU 特异性前体细胞，扩大了 MAIT 细胞库。
MAIT 细胞在多个阶段离开胸腺。 FTY720 阻断 S1P 受体后，除 MAIT0 外的所有 MAIT 亚群均在胸腺中累积，包括 PLZF 阴性的未成熟细胞。胸腺内生物素标记证实，脾脏中可检测到 MAITi1、MAITi2 和成熟 MAIT17 细胞。iNKT 细胞则仅在获得 PLZF 后离开。
不同亚群具有组织特异性归巢。 过继转移实验显示，MAITi1 细胞优先归巢至淋巴组织；MAIT1 细胞倾向肝脏；MAIT17 细胞偏好肺和皮肤；而半成熟的 MAITi2 细胞通过 CCR9-CCL25 轴定向迁移至肠道，并在那里进一步分化为 MAIT17 或 MAIT1/17 细胞。
成年胸腺持续输出维持组织稳态。 成年小鼠胸腺切除后，除肺和纵隔淋巴结外，多数组织中的 MAITi2 和 MAIT17 细胞数量显著下降。胸腺输出与组织原位增殖呈正相关。
外周配体变化反馈调节胸腺。 DSS 诱导结肠炎时，外周 MAIT 配体增加约百倍。胸腺内 MAIT17 细胞被激活并扩增，随后迁移至结肠，参与上皮修复。这构成一个反馈回路：肠道炎症信号通过配体传递至胸腺，增加修复型细胞的产出。
创新点与突破
本研究首次证明胸腺上皮细胞参与 MAIT 细胞选择，确立了"两步选择"模型：先由 TECs 进行初步选择，再由 DP 胸腺细胞诱导成熟。这一机制与 iNKT 细胞形成鲜明对比。
研究还揭示了胸腺输出并非单一"毕业"事件，而是多阶段、亚群特异的持续过程。MAIT 细胞在胸腺内即获得组织定向能力，CCR9 的表达使半成熟细胞能够精准归巢至肠道。
实际意义与转化前景
对理解黏膜免疫具有直接意义。MAIT 细胞在炎症性肠病中扮演保护角色，本研究阐明了其补充机制：胸腺持续输出 + 外周配体反馈调节。这为增强组织修复、干预炎症性疾病提供了新靶点。
研究还提示，胸腺在成年期的作用可能被低估。胸腺功能随年龄衰退，组织 MAIT 细胞如何维持？这关系到老年人群的黏膜免疫屏障完整性。
总结与思考
本研究系统描绘了 MAIT 细胞从胸腺发育到组织定植的全景图。胸腺通过多阶段输出和亚群特异的组织定向，维持外周 MAIT 细胞库的稳态。肠道炎症时，胸腺还能感知外周信号并定向补充修复型细胞。
一个值得思考的开放问题是：如果胸腺在成年期持续输出 MAIT 细胞，那么胸腺功能随年龄自然衰退，是否会直接导致肠道、肺部等黏膜部位的 MAIT 细胞库萎缩，从而削弱老年人的黏膜免疫屏障？这或许能为衰老相关的感染易感性提供一个新的解释框架。
