细菌抗原送进胞质，才决定CD4记忆T细胞去向
《Nature Immunology》的一项小鼠研究用同一表位追踪克隆CD4 T细胞，发现抗原是否被注入肠上皮细胞胞质，而非抗原丰度，决定了黏膜CD4 T细胞反应的强度与记忆走向：胞质递送抗原诱导上皮内组织驻留记忆T细胞（TRM），膜相关抗原则使记忆细胞偏向GALT。该研究为黏膜疫苗设计提供了可检验的假说。 研究背景：同一细菌，不同抗原命运不同 黏膜免疫的一...
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CD19 CAR-T 在淋巴瘤中持久十年意味着什么
一项发表于《Nature Medicine》的研究，对38例接受4-1BB共刺激CD19 CAR-T治疗的B细胞非霍奇金淋巴瘤患者进行了长达十年的追踪。结果显示，CAR-T细胞可在部分长期缓解者体内检出超过10年，并呈现双阴性效应记忆样表型、寡克隆持续与有氧代谢增强等特征，为理解持久缓解的生物学基础提供了直接证据。 研究背景：缓解曲线上的平台期从何而来 CD...
炎症如何改写人类调节性T细胞的命运
一项发表于《Nature Immunology》的研究建立了人类调节性T细胞（Treg）失稳的体外模型：持续暴露于IL-6、IL-1β与IL-23会令Treg逐步失去FOXP3与HELIOS表达、丧失抑制功能并分泌炎性因子；而敲除IRF4基因下游一个远端调控元件，可显著阻断这一重编程过程。研究证据来自原代人Treg的体外实验与小鼠异种移植物抗宿主病模型。 研...
当6.2 kb装不进4.7 kb：分裂内含肽如何重建全长dysferlin
一篇发表于《Science Translational Medicine》的临床前研究，用分裂内含肽蛋白反式剪接与嗜肌性AAV载体，在LGMDR2小鼠模型中重建了全长dysferlin，并在疾病早期与晚期均观察到肌力与病理改善。研究同时显示，该策略在蛋白恢复效率上优于传统的DNA同源重组双载体方案。 一个被包装上限卡住的基因治疗难题 肢带型肌营养不良R2型（...
AAV 载体整合致瘤：一例儿童基因治疗后肿瘤的机制解读
一名 3 岁婴儿型 Krabbe 病患儿在接受 AAV 基因治疗后，于 L2–L3 椎旁出现 GLI1 改变的肿瘤。长读长测序显示，一个缺失 GALC 转基因和 poly(A) 信号的亚基因组载体片段整合进 GLI1 内含子 1，经剪接驱动 GLI1 全长表达。该案例提示载体纯度与盒式设计对长期安全性的意义。 病例背景：两次移植后的基因治疗 Krabbe 病...
缺失Helios，调节性T细胞为何失控？
在自身免疫研究中，调节性T细胞（Treg）通常被视为抑制过度免疫反应的“刹车”。但一项发表于《Journal of Experimental Medicine》的小鼠研究显示，当Treg缺失转录因子Helios后，小鼠并未出现多器官炎症，而是发生获得性脂肪萎缩：脂肪组织被自身反应性CD8⁺T细胞破坏，进而导致脂肪肝和胰岛素抵抗。该研究进一步揭示，Helios...
SHP1 缺陷：一种新发现的儿童炎症性肺病与溶血性贫血
研究背景 严重炎症性肺病，包括急性呼吸窘迫综合征（ARDS），病死率高，靶向治疗手段有限。近年研究提示，部分病例背后存在先天性免疫错误（IEI）。SHP1 由 PTPN6 编码，是一种主要在造血细胞中表达的蛋白酪氨酸磷酸酶，在多种免疫细胞中充当信号"刹车"。小鼠中 SHP1 缺失会导致多器官免疫介导的损伤。但 PTPN6 变异与人类疾病的直接关联，此前仅有零...
高危冒烟型骨髓瘤：双抗能否前移干预
在随机II期ImmunoPRISM试验中，高危冒烟型多发性骨髓瘤患者接受固定疗程的BCMA×CD3双特异性抗体teclistamab，完全缓解率达77.8%，而对照组来那度胺-地塞米松为0%；10⁻⁵灵敏度下微小残留病阴性率为82.2%，2年无进展生存率92%对49%。该结果提示，在免疫功能相对完整的疾病前期进行T细胞重定向干预，可能获得比复发难治阶段更深的...
双抗体停疗后，HIV为何能延迟反弹
一项二期随机试验显示，在早期启动抗病毒治疗的人群中，两种长效广谱中和抗体可在分析性治疗中断期间延迟病毒反弹，并让部分人维持更久的停药控制。反弹病毒的耐药特征与基线免疫状态，共同解释了这一差异。 研究背景 抗逆转录病毒治疗（ART）能阻止HIV扩散，却无法清除潜伏的病毒储存库。这些整合在静息记忆CD4+ T细胞中的前病毒，一旦停药便可能重新点燃系统性感染。 储...
AAV 靶向改造：抗体偶联的密度悖论
腺相关病毒载体在基因治疗中被广泛使用，但它的天然嗜性过于宽泛。这带来一个长期矛盾：想让它只感染某类细胞，往往要在衣壳上做文章；可一旦改动衣壳，产量、组装和感染性又常被牵连。 近期一项针对神经母细胞瘤的研究，提供了一条不同的思路。研究者把 SpyTag/SpyCatcher 共价偶联系统引入 AAV9 衣壳，用抗体片段重定向病毒嗜性。其间的工艺细节，对载体开发...