抗体药物偶联物（ADC）的主要组成部分：毒素/载荷（分类与功能）
有众多载荷，如MMAE、刺孢霉素、MMAF、DM1、SN-38和Dxd。
微管破坏药物
1. 金盏花
奥瑞他汀是ADC中重要的载荷。最著名的家族成员MMAE存在于两种已上市药物中，即Adcetris和Polivy。目前，超过10种以金盏花（如MMAE）或甲基金盏花F（MMAF）为载荷的ADC正在进行临床试验。
上图描述了奥瑞他汀及其常见连接位点。金盏花的构效关系（SAR）已被广泛研究，主要集中在末端亚基：P1（N端）和P5（C端）。最常见的方法是在P1上引入氨基甲酸酯功能基。
2. 美登素衍生物（DM2, DM4）
美坦辛是微管组装的有效抑制剂，可诱导细胞分裂停止。然而，该结构难以偶联，因为它没有反应性官能团。为了克服这一问题，创建了一系列含有SME基团的有效衍生物。这类分子的首个实例是DM1和DM4，它们带有甲基硫丙酰基而非天然的N-乙酰基。
3. 微管溶素
微管溶素是微管聚合的有效抑制剂，可导致分裂细胞骨架的快速解体和凋亡。它们是一个天然存在的四肽家族，含有Mep、Ile、Tuv和Tut，R3 = OH或Tup，R3 = H。
4. 隐霉素
隐霉素（CR）是一个具有抗肿瘤活性的六元大环二肽家族。现有临床试验结果表明，在达到治疗效果所需的剂量下，毒性水平不可接受。
5. 抗有丝分裂Eg5抑制剂
纺锤体驱动蛋白（KSP，也称为Eg5或kif11）是一种ATP依赖性运动蛋白，参与细胞周期中心体的分离。因此，使用KSP抑制剂（kspis）阻断有丝分裂中的这一重要事件可产生抗肿瘤效果。
DNA损伤药物
1. 吡咯并苯二氮卓类和吲哚并氯苯二氮卓类
吡咯并[2,1-c][1,4]苯并二氮卓（PBD）是一种具有抗肿瘤活性的天然产物。其作用机制是在DNA小沟中选择性烷基化，其中鸟嘌呤的N2与PBD上的亲电性N10/C11亚胺形成共价键。
2. 度卡霉素
度卡霉素是一种强效细胞毒性物质。它通过其高活性环丙烷环结合到DNA小沟，并在N3位置烷基化腺嘌呤。度卡霉素的非环化卤甲基形式显著降低了其细胞毒性活性。由于分子中的酚基可作为外消旋活化剂形成亲电环丙烷，因此在度卡霉素ADC开发中，连接策略集中于酚官能团的连接子偶联。
3. 喜树碱
喜树碱（CPT）及其衍生物是拓扑异构酶I抑制剂的经典例子。它们稳定拓扑异构酶诱导的DNA单链断裂，当三元DNA-top1-抑制剂复合物遇到复制叉时会发生DNA双链断裂。天然喜树碱是一个五环结构。其极低的溶解度限制了其作为癌症治疗药物的广泛应用。伊立替康（Irinotecan）是其水溶性前药，已获准用于转移性结直肠癌的上市。SN-38是伊立替康的活性代谢物。它通过人肝羧酸酯酶的作用在体内产生，可通过打开内酯环失活。
4. 卡奇霉素
卡奇霉素是一类广泛研究的烯二炔抗生素。其结构和作用机制尤为有趣且复杂，使其成为ADC载荷领域的一类抗生素。在ADC中连接刺孢霉素的策略以市场上的ADC Mylotarg和Besponsa为例。
创新药物
1. 诱导凋亡剂（BCL XL抑制剂）
抗凋亡Bcl-2家族成员（包括BCL XL）的过表达是癌细胞获得凋亡抵抗的机制之一。阻断BCL XL上BH3结合域的药物可以触发癌细胞凋亡。
2. Telanstadine及其类似物
靶向剪接体是一种参与mRNA加工的大核糖核蛋白复合物，为靶向癌症治疗提供了有前景的治疗选择。几种天然产物通过结合不同的剪接亚基来抑制RNA剪接。最具代表性的是thailanstatin A，它能够结合剪接体的SF3B亚基，阻止RNA剪接。
3. 鹅膏菌毒素
在ADC技术领域，使用类似鹅膏菌毒素的转录抑制剂是一种较新的方法。九种天然存在的鹅膏菌毒素衍生物具有相同的骨架结构。一个由八个L-构型氨基酸组成的大环通过亚砜部分连接在色氨酸和半胱氨酸残基之间。鹅膏菌毒素的三个侧链被羟基化，OH基团具有良好的水溶性并能与靶分子结合。两种肽，α-鹅膏菌蛋白和β-鹅膏菌毒素占所有毒素的90%。
4. 烟酰胺磷酸核糖转移酶
烟酰胺磷酸核糖转移酶（Nampt）是一种负责将烟酰胺转化为烟酰胺单核苷酸的酶。其抑制剂在多项临床前和临床研究中显示出有效性，但其临床应用受到靶向毒性和剂量限制性毒性的限制，如血小板减少症和胃肠道不良事件。
5. Camamycin
从库拉索细菌中分离出两种新的蛋白酶抑制剂，camamycin A和camamycin B。
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